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Les myélomes multiples

Le myélome est le cancer de la moelle osseuse qui touche les plasmocytes. Ces cellules du système immunitaire, dérivées des lymphocytes B, fabriquent les immunoglobulines (G, A, M, D visualisées à l’électrophorèse et à l’immunofixation des protéines sériques) qui, normalement, nous protègent des infections.

La dysfonction des plasmocytes – pas toujours maligne – se traduit par un excès de synthèse des immunoglobulines entières (pic monoclonal à l’électrophorèse) ou d’une de leur partie (chaînes légères) dans le sang et/ou dans les urines.

  • Les gammapathies monoclonales dites de signification indéterminée (MGUS - en anglais - pour monoclonal gamapathy of unknown significance) sont très fréquentes et ne sont pas des myélomes. Elles sont présentes dans 10 % de la population après 60 ans et moins de 10 % des patients développeront un myélome après 10 ans. On les diagnostique de manière fortuite chez un patient dont le bilan sanguin est par ailleurs normal. On ne recommande pas le dépistage des MGUS. Néanmoins lorsqu’elles sont connues, on stratifie leur risque de progression à long terme selon la taille du pic, la nature du pic et le dosage des chaînes légères libres (fragment d’immunoglobuline), et la surveillance par le médecin traitant est la règle au moins de manière annuelle.
  • Les myélomes sont des gammapathies à traiter chez des patients souvent fatigués car la prolifération plasmocytaire (excès de plasmocytes au myélogramme) est responsable d’un ou plusieurs symptômes C,R,A,B soit hypercalcémie (liée à l’atteinte osseuse) insuffisance rénale (liée à la masse de la protéinurie monoclonale), anémie(liée à l’envahissement médullaire et non à une carence), lésions osseuses ostéolytiques (Bone = Os en anglais, liées à l’hyperésorbtion osseuse).

Contrairement aux MGUS, le myélome est rare, avec environ 3 cas sur 100 000 personnes, et la médiane d’âge est de 70 ans. On ne connait pas de facteur de risque environnemental et les cas familiaux sont très rares.


Myélome : la survie moyenne a été multipliée par deux en dix ans

Ce qu’il faut savoir sur les grandes lignes de la prise en charge thérapeutique et les enjeux de la recherche : tour d’horizon avec le Dr Anne-Marie Stoppa, hématologue à l’Institut Paoli-Calmettes.

 

Est-ce que l’on sait dépister les myélomes ?

Dr Anne-Marie Stoppa : La maladie est probablement précédée par une phase indolente : on est porteur d’une anomalie mais on va très bien pendant de nombreuses années. Aujourd’hui, cette phase indolente n’est pas prise en charge. Il ne faut pas traiter un myélome « indolent » c’est-à-dire sans lésions osseuses, sans anémie, sans insuffisance rénale, car il n’y a pas de bénéfice démontré d’une prise en charge précoce des myélomes asymptomatiques. Donc le dépistage est actuellement déconseillé. En effet, 5 % de la population de plus de 65 ans présente une anomalie de la synthèse des immunoglobulines, dite gammapathie monoclonale bénigne. Seulement 10% de ces cas nécessiteront un traitement 10 ans plus tard.

 

Quand et comment un myélome doit-il être pris en charge ?

Dr A-M S : Depuis le printemps 2015, il est néanmoins admis qu’un envahissement massif de la moelle osseuse ou une anomalie massive de la synthèse des chaînes légères libres constitue un critère de traitement précoce des patients asymptomatiques, car ils prédisent un risque substantiel de symptômes dans les 2 ans (myélome « précoce »). Les essais futurs accepteront donc le plus souvent cette catégorie de patient.

En effet, le myélome « symptomatique » doit être traité, c’est-à-dire lorsqu’il y a des lésions osseuses, et/ou une anémie, et/ou une augmentation du calcium, et/ou une insuffisance rénale, liée(s) à la gammapathie. Le traitement primaire du myélome est une tri ou quadri thérapie d’environ un an, qui associe le plus souvent du melphalan (chimiothérapie classique), des corticoïdes, et/ou une ou plusieurs thérapies dite « ciblée » : inhibiteurs de protéasome (Velcade®), IMiD (thalidomide - Revlimid®). Le melphalan est donné de manière intensive et unique, associé à une autogreffe de cellules souches périphériques chez les patients de moins de 70 ans, et par voie orale chez les autres. Actuellement, la majorité des patients obtiennent une rémission en quelques semaines (phase d’induction), qui s’améliore encore avec la poursuite du traitement (phase de consolidation/maintenance). Après la fin du traitement, la surveillance biologique (sang et urines) est indispensable pour toute la vie du patient. La survie des patients a doublé depuis les 10 dernières années car les rémissions primaires ou ultérieures sont plus longues grâce aux inhibiteurs de protéasome d’une part et aux IMiDs d’autre part.

 

Quels sont les traitements en cas de récidive ?

Dr A-M S : La récidive du myélome est encore la règle après une moyenne de 3 à 5 ans de première rémission avec les traitements actuels. On distingue la progression biologique isolée (augmentation modérée du pic, parfois lente et isolée plusieurs années) et l’indication formelle de traitement (critères CRAB ou augmentation massive du pic).

Les traitements varient alors selon les symptômes, la rapidité de la récidive et l’âge des patients parfois candidats alors à une greffe allo génique. Pour la majorité des patients, il existe actuellement un allongement de la survie au-delà de 10 ans grâce à de nouvelles lignes de traitements. Les essais récents ont démontré l’activité de nouvelles générations d’IMIDs (Imnovid*), d’inhibiteurs de proteasome (Kyprolis*,Ixazomib) également moins toxiques qui permettent une utilisation prolongée.

Chiffres clés

  • Le myélome est rare, avec environ 3 cas sur 100 000 personnes, et la médiane d’âge est de 70 ans.

  • On ne connait pas de facteur de risque environnemental et les cas familiaux sont très rares.

Soigner les douleurs et les fragilités osseuses

80 % des patients atteints de myélome présentent des lésions osseuses, identifiées au diagnostic par radiographies simples, scanner ou IRM. Tous les os peuvent être touchés par la maladie, mais la colonne vertébrale, le bassin et les fémurs sont particulièrement concernés. 

80 % des patients atteints de myélome présentent des lésions osseuses, identifiées au diagnostic par radiographies simples, scanner ou IRM. Tous les os peuvent être touchés par la maladie, mais la colonne vertébrale, le bassin et les fémurs sont particulièrement concernés. La destruction osseuse - spécifique du myélome - entraîne des lacunes douloureuses, parfois même des fractures. Ces lésions persistent le plus souvent malgré la rémission du patient.

Il est fondamental de prendre en charge les lésions osseuses, les douleurs provoquées, le plus rapidement possible. Il est en effet important de conserver au mieux l’autonomie physique et psychique de ces patients, souvent âgés de 70 ans et plus, d’éviter la chronicisation de la douleur, les répercussions somato-psycho- sociales et les possibles séquelles à long terme.

A l’IPC, un dispositif de prise en charge des patients douloureux a été mis en place. Pour consolider les os atteints et préserver le squelette, limiter le risque fracturaire de certaines lésions menaçantes, des traitements spécifiques sont proposés : chirurgie, radiothérapie, cimentoplastie. L’IPC s’est impliqué fortement dans la prise en charge précoce et rapide des lésions vertébrales par cimentoplastie (injection de ciment par un médecin radiologue sous contrôle scanner, permettant de corriger partiellement les tassements) avec des résultats remarquables sur la douleur.

La radiothérapie est nécessaire pour les lésions non accessibles à la cimentoplastie (os longs, bassin) : elle permet de renforcer la solidité osseuse. Les biphosphonates injectables (acide zolédronique) limitent également  le risque fracturaire.


Les axes de recherche

Les patients recevant Revlimid* ou Imnovid* au long cours bénéficient peut-être également de la stimulation de leur système immunitaire (lymphocytes T) dans la lutte contre le myélome. Cependant, la vraie révolution de l’immunothérapie du myélome est la disponibilité d’anticorps ciblant le plasmocyte. Daratumumab est le premier anticorps dirigé contre CD38 à la surface du plasmocyte et capable d’induire, par sa seule action, sa destruction. Des essais à très large échelle sont proposés en Europe  en  première ligne à partir de l’hiver 2015 pour toutes les tranches d’âge (traitement standard versus traitement standard plus Daratumumab). Elotuzumab, anticorps dirigé contre CS1 à la surface du plasmocyte, est également prometteur mais non actif lorsqu’il est donné seul.

Les HDAC (panobinobstat) permettent de retrouver une sensibilité au Velcade* chez des patients qui y étaient résistants. Filanesib (inhibiteur de spindle kinase) est actif en monothérapie et devrait pouvoir être combiné à d’autres drogues.

Des techniques (cytofluorométrie, pcr) sont capables de détecter un plasmocyte tumoral sur 10*4 à 10*6 (10 000 à 1 000 000) plasmocytes d’allure normale. Ces cellules résiduelles sont à l’origine de la rechute. Tous les essais de première ligne actuels étudient donc la maladie résiduelle et identifient régulièrement désormais des patients chez lesquels on peut prédire de très longues rémissions. Cette « guérison fonctionnelle » est l’enjeu d’un futur proche.