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Les Syndromes myéloprolifératifs (SMP)

Plus rares que les autres cancers hématologiques, les syndromes myéloprolifératifs (SMP) regroupent un ensemble de pathologies qui ont en commun :

  • une hyperproduction par la moelle osseuse des cellules d’une ou plusieurs lignées myéloïdes,
  • une maturation normale ou presque normale des cellules sanguines, 
  • leur chronicité : ce sont des maladies que l’on peut généralement contrôler avec les traitements pendant de nombreuses années.

 

Ces maladies sont considérées comme des cancers du sang ou de la moelle osseuse par leur mécanisme de déclenchement (multiplication des cellules sanguines « sans raison » comme pour le cancer du sein) bien que leur gravité ne soit pas celle associée en général aux cancers.

Ces pathologies se caractérisent également par la présence d’anomalies acquises de certains gènes (anomalies génétiques ne signifiant pas qu’elles sont héréditaires et transmissibles aux enfants). Ces gènes modifiés fabriquent donc des protéines dont la fonction est perturbée (souvent protéine hyperactive). Les deux anomalies les plus connues sont le chromosome Philadelphie dans la leucémie myéloïde chronique (cassure de morceaux des chromosomes 9 et 22 découverte à Philadelphie) et la mutation de JAK2 dans la polyglobulie primitive, la thrombocytémie essentielle et la myélofibrose primitive (protéine JAK2 impliquée dans la fabrication des globules). D’autres anomalies ont été découvertes récemment : la mutation de la calréticuline (CALR) et la mutation de MPL dans la thrombocytémie essentielle et la myélofibrose.

La raison de l'apparition de ces anomalies génétiques n'est pas connue.

On les distingue donc des syndromes qui affectent le tissu lymphoïde (lymphomes ou cancers des ganglions, myélome, leucémie lymphoïde chronique), mais aussi des maladies où les cellules produites en excès sont bloquées dans leur maturation et donc immatures (blastes) comme les leucémies aiguës myéloïdes (LAM), ou encore  des syndromes myélodysplasiques (SMD) où la moelle osseuse n’arrive plus à fabriquer les globules en quantité normale.

Comme pour les autres cancers hématologiques, l’IPC dispose d’une expertise reconnue en matière de diagnostic, de prise en charge et de recherche sur ces syndromes, et plusieurs essais de nouveaux médicaments ciblés sont en cours. Les médecins de l’IPC font partie du groupe français collaboratif des syndromes myéloprolifératifs (FIM) regroupant les centres français spécialisés dans la recherche et la prise en charge des syndromes myéloprolifératifs (FIM pour French Intergroup Myeloproliferative disorders).

 

Une journée d’information des patients atteints de ces pathologies et leur famille est organisée en France et à l’Institut Paoli-Calmettes une fois par an depuis 2013. La prochaine réunion aura lieu le samedi 30 janvier 2016 de 13H30 à 17H, dans l'amphithéâtre d'IPC2.

On compte 4 principaux syndromes myéloprolifératifs dont les caractéristiques diffèrent :

  • La leucémie myéloïde chronique
  • La thrombocytémie essentielle (TE) : excès de plaquettes sanguines.
  • La maladie de Vaquez ou polyglobulie primitive ou polyglobulie de Vaquez (PV) : excès de globules rouges.
  • La myélofibrose primitive (MF) ou « splénomégalie myéloïde » : fibrose de la moelle osseuse.

D’autres syndromes myéloprolifératifs plus rares existent également, comme la leucémie à polynucléaires neutrophiles, la leucémie chronique à éosinophiles, les néoplasies myéloïdes avec hyperéosinophilie et anomalies de PDGFRA, PDGFRB ou FGFR1.

Enfin des formes mixtes de syndromes myéloprolifératifs-syndromes myélodysplasiques existent : ce sont des formes qui ont des caractéristiques des 2 syndromes. Les plus fréquentes sont la LMMC (leucémie myélomonocytaire chronique), les leucémies myéloïdes chroniques atypiques BCR-ABL négatives et la leucémie myélomonocytaire juvénile. 


La leucémie myéloïde chronique (LMC)

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une maladie orpheline de la famille des syndromes myéloprolifératifs chroniques, dans laquelle les leucocytes sont fabriqués de façon continue et en trop grand nombre par la moelle osseuse.

A la différence des lymphomes et des leucémies, les cellules ne sont pas bloquées dans leur maturation et ont un fonctionnement normal ou presque. Les LMC, comme les LLC, se développent lentement. Le terme « myéloïde » se rapporte à la moelle osseuse qui, du fait d’une anomalie chromosomique, produit en trop grand nombre les globules blancs essentiellement de type neutrophiles.   

Sans traitement, la LMC évolue inéluctablement en leucémie aiguë.

« La LMC est due à la survenue d’une translocation, c'est-à-dire d’un échange de matériel, entre les chromosomes 9 et 22, ce qui permet la formation d’un nouveau gène (BCR-ABL)", explique le docteur Aude Charbonnier, hématologue à l’IPC. "Ce gène code pour une enzyme (tyrosine kinase) n’existant que dans les cellules malades responsables de toute la maladie. Jusqu’en 2000, les seuls traitements évitant la transformation des LMC en leucémie aiguë étaient la greffe de moelle et parfois l’interféron alpha. »

Cette maladie représente l’un des premiers modèles dont l’origine génétique a été élucidée, ce qui a conduit à la mise à disposition de molécules ciblant efficacement ce mécanisme génétique. De fait, compte-tenu de la grande efficacité de ces médicaments, cette maladie autrefois fatale est devenue une maladie chronique compatible avec une vie personnelle et professionnelle normale, et qui n’est plus aujourd’hui et sauf exception justiciable d’une allogreffe, alors qu’il s’agissait auparavant d’une indication « standard ».

Le pronostic de la LMC a été drastiquement amélioré par la mise au point de l’Imatinib (Glivec), premier de la lignée des thérapies ciblées.

Agissant comme une clef verrouillant le gène BCR-ABL, l’Imatinib bloque l’activité de l’enzyme, ce qui permet à la moelle osseuse saine de reprendre son activité de fabrication de globules sains. Ainsi, seules les cellules malades sont détruites.

Mais il existe des cellules souches « dormantes » malades de la moelle qui ne sont pas sensibles au traitement, donc celui-ci doit être donné en continu aux patients pour éviter une rechute de LMC.

Aujourd’hui, il existe deux inhibiteurs de tyrosine kinase de nouvelle génération encore plus puissants que l’Imatinib (Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib, et Ponatinib). Tous ces traitements permettent d’éviter la transformation en leucémie aiguë dans la majorité des cas, et la plupart des patients semblent avoir une espérance de vie identique à celle de la population générale.

Les principales recherches concernant la LMC s’articulent autour de deux questions : comment améliorer la réponse aux traitements chez les personnes qui y répondent mal pour leur éviter tout risque d’évolution en leucémie aiguë ? Et comment se débarrasser définitivement de la maladie en éradiquant les cellules souches malades ?

Enfin, la préoccupation du clinicien est l’accompagnement de patients dont le succès du traitement, qui n’est pas encore synonyme de guérison, repose sur une observance parfaite, au long cours, d’un traitement parfois difficile à tolérer.


La thrombocytémie essentielle : excès de plaquettes sanguines

La thrombocytémie essentielle (TE) est caractérisée essentiellement par une hyperplaquettose. Le terme thrombocyte est un synonyme des plaquettes ; thrombocytémie signifie donc un excès de plaquettes ; essentielle signifie que la cause de la maladie reste inconnue.

Il s’agit d’une maladie peu fréquente, touchant environ 1 à 2,5 personnes sur 100 000. La TE survient le plus souvent après 60 ans et affectent plus les femmes  que les hommes (deux femmes pour un homme). Cependant, on observe également un deuxième pic de fréquence vers 30 ans, pratiquement exclusivement chez la femme..

La TE doit être différenciée des hyperplaquettoses réactionnelles, c'est-à-dire déclenchées par un facteur « extérieur ». Dans ces situations, la moelle osseuse n’est pas déréglée. Les facteurs les plus fréquents sont un stress intense (opération,…), une infection, une inflammation, ou un manque en fer. La correction de ce facteur extérieur permet la normalisation de l’excès de plaquettes (traitement par fer, antibiotiques,…) 

Les plaquettes sanguines sont essentielles à la coagulation du sang. Si elles sont en excès, les plaquettes peuvent entraîner deux types de complications : 

  • La survenue d’un caillot (ou thrombose) qui obstrue, partiellement ou complètement, un vaisseau sanguin (artère ou veine). La plupart du temps, la thrombocytémie touche les petits vaisseaux (microcirculation), pouvant entraîner des symptômes comme des douleurs, chaleur et rougeur des extrémités (érythromélalgie), des migraines, des vertiges,….
  • Plus rarement, une hémorragie au niveau de la peau ou des muqueuses, ou la présence de sang dans les urines ou les selles.

 

 

La TE est souvent asymptomatique, c'est-à-dire qu’elle ne se traduit pas par des signes cliniques. Plus rarement, des symptômes font suspecter une surproduction de plaquettes : symptômes bénins comme des rougeurs et sensations de brûlures au niveau des extrémités (érythromélalgie), saignements de nez ou de gencives ou symptômes plus sévères comme la survenue d’un caillot (caillot au niveau d’une veine d’un mollet comme une phlébite, au niveau du cœur avec un infarctus…). 

C’est la consultation d’un médecin qui conduit à rechercher l’origine de ces symptômes ou, quand la maladie est asymptomatique, elle est généralement découverte fortuitement à l’occasion d’un examen sanguin, qui révèle un nombre de plaquettes élevé (et parfois une élévation modérée des globules blancs). L’examen clinique recherche une augmentation du volume de la rate (splénomégalie).

La recherche par prise de sang de mutations de certains gènes contribue au diagnostic des SMP. La principale mutation est celle de JAK2 : elle est retrouvée dans 50 % à 60 % des cas de thrombocytémie essentielle. Il n’existe toutefois pas de test spécifique pour diagnostiquer la thrombocytémie essentielle, et le diagnostic repose donc sur des examens susceptibles d’éliminer les autres situations ou maladies, dont la réalisation d’une ponction de moelle osseuse. Depuis 2013, une autre mutation, celle de la calréticuline (CALR), est recherchée en routine à l’IPC chez les patients n’ayant pas la mutation JAK2. Elle est retrouvée dans environ 20 %  des cas de thrombocytémie essentielle.

La prise en charge de la thrombocytémie essentielle vise à prévenir la survenue d’une thrombose ou d’une hémorragie et, si nécessaire, de faire diminuer le taux de plaquettes. 

Les modalités de traitement dépendent de l’âge du patient, d’antécédents de caillots en rapport avec la maladie et des facteurs de risque cardiovasculaire qu’il présente. Chez les patients jeunes sans facteurs de risque cardiovasculaire, une simple surveillance et la prise d’aspirine est généralement proposée. La prise d’aspirine, à faible dose (75 à 100 mg/jour), limite la formation des caillots.

Pour des patients plus âgés ou présentant des antécédents de thrombose, un traitement cytoréducteur (pour faire diminuer les plaquettes) associé à de l’aspirine est préconisé (hydroxyurée, anagrélide, interferon…).

Le taux de plaquettes lui-même n’est pas un critère à lui seul à la mise en route d’un traitement cytoréducteur hormis pour des taux très élevé.

Les médicaments actuels permettent dans la majorité des cas de contrôler la maladie et l’espérance de vie des malades est pratiquement similaire à celle des personnes bien portantes. En raison de l’évolution chronique et souvent bégnine de cette maladie, la réalisation d’une greffe de moelle osseuse n’est pas envisagée. 

Une fois le diagnostic posé et le traitement prescrit, une surveillance mensuelle de la prise de sang est réalisée au moins au début, avec une visite chez le spécialiste une à deux fois par an. La surveillance se fait par le médecin traitant dans l’intervalle.

Bien qu’elle ne se guérisse pas, la thrombocytémie essentielle est une maladie chronique, permettant au patient une vie souvent normale, sans restrictions particulières.

A long terme, une fibrose peut se développer au niveau de la moelle osseuse (myélofibrose secondaire), entraînant une anémie et une augmentation de la taille de la rate. Très rarement, la thrombocytémie essentielle peut se transformer en leucémie aiguë


La polyglobulie primitive ou maladie de Vaquez : excès de globules rouges

La polyglobulie primitive se caractérise essentiellement par un excès de globules rouges. La mutation de JAK2 est retrouvée chez 95 % des patients atteints de polyglobulie primitive. L’IPC, participe à des recherches pour trouver de nouvelles cibles thérapeutiques.

C’est une maladie rare, avec une incidence de l’ordre de 1 à 1,5 nouveaux cas pour 100 000 personnes par an, qui touche un peu plus les hommes que les femmes, et qui est souvent diagnostiquée autour de 60 ans. Elle n’est ni héréditaire ni contagieuse.

La maladie de Vaquez est également souvent diagnostiquée lors de la réalisation d’une prise de sang systématique. Celle-ci révèle une augmentation des globules rouges, de l’hématocrite et de l’hémoglobine. Il peut également exister une augmentation des globules blancs et des plaquettes. Certains symptômes peuvent évoquer le diagnostic, comme une coloration rouge permanente de la peau, principalement au niveau du visage (érythrose), ou encore des muqueuses. Chez certains patients, des maux de tête, vertiges, bourdonnements d’oreille ou fourmillements au bout des doigts peuvent être des symptômes révélateurs de la maladie. D’autres signes caractéristiques mais inconstants peuvent être observés : des « crises érythromélalgiques », c'est-à-dire des épisodes douloureux au niveau des extrémités (pieds et mains) accompagnés de rougeurs et de sensations de brûlure, ou encore plus caractéristique, la survenue de fortes démangeaisons de la peau déclenchées au contact de l’eau. 

L’examen clinique peut montrer une augmentation de la taille de la rate (splénomégalie).

La recherche par prise de sang de la mutation du gène JAK2, présente dans 95% des cas, permet de confirmer le diagnostic. Le dosage sanguin de l’hormone permettant de fabriquer les globules rouges, l’érythropoïétine (EPO), est le plus souvent abaissé.

Sans traitement, la polyglobulie primitive peut entraîner des complications, notamment l’obstruction de vaisseaux sanguins (caillot ou thrombose), en raison de l’épaississement du sang. 

Lors du diagnostic ou au long cours chez les sujets jeunes, on réalise des saignées (prise de sang en plus grande quantité) afin de faire diminuer le taux de globules rouges.

Le traitement au long cours de la maladie de Vaquez peut reposer sur la prise d’un traitement oral cytoréducteur (hydroxyurée, interferon,…), qui réduit la production des globules rouges et des plaquettes par la moelle. Ces médicaments cytostatiques sont prescrits à vie. De l’aspirine à faible dose est associée.

Pour trouver des solutions en cas d’intolérance ou de résistance à ces traitements, des essais cliniques sont en cours, notamment à l’IPC, sur des médicaments immuno-modulateurs (interféron) et sur une autre famille de molécules, les inhibiteurs de tyrosine kinase. Des essais de médicament inhibant la protéine mutée JAK2 ont été finalisés. Une première molécule anti JAK2, le ruxolitinib, vient d’obtenir l’autorisation de mise sur le marché pour cette pathologie et sera disponible dans le  courant de l’année 2016.

En raison de l’évolution chronique et souvent bégnine de cette maladie, la réalisation d’une greffe de moelle osseuse n’est pas envisagée. 

 

Une fois le diagnostic posé et le traitement prescrit, une surveillance mensuelle de la prise de sang est réalisée au moins au début, avec une visite chez le spécialiste une à deux fois par an. La surveillance se fait par le médecin traitant dans l’intervalle. 

Bien qu’elle ne se guérisse pas, la maladie de Vaquez est une maladie chronique, permettant au patient une vie souvent normale, sans restrictions particulières.

A long terme, une fibrose peut se développer au niveau de la moelle osseuse (myélofibrose secondaire), entraînant une anémie et l’augmentation de la taille de rate. Très rarement, la polyglobulie peut se transformer en leucémie aiguë.


La myélofibrose primitive

La myélofibrose primitive ou « splénomégalie myéloïde » se caractérise par un dérèglement de la moelle osseuse, avec deux conséquences principales :

  • Le développement d’une fibrose au sein de la moelle osseuse (fatigue de la moelle osseuse, os dur).
  • L’augmentation du volume de la rate (splénomégalie), qui tente de compenser le dysfonctionnement de la moelle osseuse. 

La myélofibrose est la plus rare des 3 SMP. Elle touche autant l’homme que la femme. La myélofibrose est dite primitive si elle apparait « spontanément » ; secondaire si elle fait suite à l’évolution d’une thrombocytémie essentielle ou d’une polyglobulie primitive.

La maladie est actuellement souvent diagnostiquée sur une prise de sang systématique, en l’absence de symptômes. Les symptômes rencontrés peuvent être des signes généraux avec fièvre, amaigrissement (augmentation du métabolisme), fatigue liée à une anémie (diminution des globules rouges), douleurs osseuses, et gène et pesanteur du côté gauche en rapport avec l’augmentation de la taille de la rate. L’anémie se caractérise par une fatigue plus prononcée à l’effort, un essoufflement, des palpitations, des vertiges…

Lorsque ces symptômes font suspecter une myélofibrose, la prise de sang peut mettre en évidence une anémie, présente dans les ¾ des cas, une augmentation des globules blancs et/ou des plaquettes à un stade débutant, la présence anormale de globules blancs jeunes, immatures, dans le sang (myélémie). Une protéine (enzyme) intracellulaire, la lacticodeshydrogénase (LDH) est souvent augmentée dans cette maladie (pas de rapport avec le LDL du cholestérol).

La recherche de la mutation JAK2 dans le sang est positive dans environ 50 % des cas. Chez les patients n’ayant pas la mutation JAK2, la recherche de la mutation de la calréticuline (CARL) dans le sang est positive dans environ 25 % des cas.

Le diagnostic est formellement établi grâce à un prélèvement de moelle osseuse (biopsie ostéo-médullaire ou BOM). Cet examen est réalisé sous anesthésie locale et sédation douce (Kalinox). 

 

 

En l’absence aujourd’hui de médicaments susceptibles de guérir la myélofibrose, les traitements ont pour but d’améliorer les symptômes et de préserver la qualité de vie des patients. Le plus souvent, il s’agit de traitement cytoréducteur (hydroxyurée), pour réduire la production excessive de globules blancs, de plaquettes ou la taille de la rate. Pour le traitement de l’anémie, les patients peuvent bénéficier d’un traitement par EPO (qui a pour but d’augmenter la fabrication des globules rouges) ou la réalisation de transfusions de sang.

Une thérapeutique plus récente est disponible depuis 2012 pour les patients atteints de myélofibrose : le ruxolitinib (Jakavi®). Il s’agit d’un médicament qui freine l’activité de la protéine JAK2. Cette molécule permet une amélioration des symptômes des patients (reprise de l’appétit, prise de poids, diminution de la taille de la rate).

La recherche se poursuit pour trouver d’autres traitements. A l’IPC en particulier, des essais thérapeutiques sont menés avec des molécules ciblant les mécanismes contribuant au développement de la maladie (molécules anti JAK2…).

Le seul traitement permettant de guérir la myélofibrose est la greffe de moelle osseuse. Ce traitement est réservé aux patients ayant une maladie évolutive, suffisamment jeune et ayant un donneur compatible. Heureusement, les progrès de la thérapie cellulaire, notamment grâce aux travaux menés à l’IPC, permettent de reculer la limite d’âge pour la réalisation des greffes.

Une fois le diagnostic posé et le traitement prescrit, une surveillance mensuelle de la prise de sang est réalisée, avec une visite chez le spécialiste environ tous les 3 mois. La surveillance se fait par le médecin traitant dans l’intervalle.