Joindre l'IPC

04 91 22 33 33

 Prendre rendez-vous

04 91 22 30 30

La recherche : les voies d’avenir

Dans le domaine de la recherche sur le cancer du sein, quatre pistes sont particulièrement prometteuses :

  1. la médecine moléculaire et prédictive,
  2. les cellules souches,
  3. l'immunothérapie,
  4. les biopsies liquides.

Des thérapies ciblées à la médecine moléculaire et prédictive

Depuis le début des années 2000, la recherche en cancérologie a vécu une 1ère révolution, marquée par l’arrivée d’une nouvelle génération de médicaments. Ces médicaments sont appelés thérapies ciblées, parce qu’ils ciblent directement, au cœur des cellules cancéreuses, différents types d’altérations et de processus qui leur permettent de survivre, de s’affranchir du système immunitaire, de se disséminer.

Tentant toujours de bloquer HER2 et ses signaux par deux attaques simultanées, mais en limitant les effets néfastes du traitement, le trastuzumab est associé à une autre molécule chimique appelée lapatinib, soit à un autre anticorps, le pertuzumab, qui se fixe sur une région d’HER2 différente de celle reconnue par le trastuzumab.

La double charge a donc pour effet d’inhiber HER2 jusqu’à le bloquer. Combinée à la chimiothérapie, cette stratégie augmente considérablement la survie des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique avec une surexpression de HER2.

Toujours dans le domaine des cancers du sein HER2-positif, un nouveau type d’anticorps, le trastuzumab emtansine, est actuellement disponible. Ce dernier médicament correspond à du trastuzumab sur lequel on a greffé une molécule de chimiothérapie. Comme le trastuzumab, trastuzumab emtansine reconnaît les cellules cancéreuses qui sur-expriment HER2, et en bloque le fonctionnement. Une fois transporté à l’intérieur de la cellule, il libère le médicament de chimiothérapie qu’il porte, augmentant ainsi son activité anti-tumorale. 

Une autre amélioration thérapeutique émergente concerne la prise en charge des cancers du sein hormonodépendants. En ciblant les récepteurs hormonaux, l’hormonothérapie constitue depuis plusieurs années une stratégie majeure dans le cancer du sein.

Néanmoins, un certain nombre de cancers du sein hormonodépendants résistent. Même si des traitements sont déjà disponibles, il est devenu primordial de renforcer l’arsenal contre ces cancers hormonodépendants résistants : de nouvelles thérapies ciblées sont actuellement en développement. Elles restaurent ou préservent la sensibilité à l’hormonothérapie, tout en bloquant les mécanismes de prolifération ou de survie des cellules cancéreuses.


On sait maintenant :

- que la chimiothérapie est un traitement important, utile, mais peu spécifique de la cellule cancéreuse ;

- qu’une seule thérapie ciblée, souvent, ne suffit pas et qu’il est a priori nécessaire de combiner les thérapies ciblées pour inhiber, au cœur des cellules cancéreuses, les différents types d’altérations et de processus qui leur permettent de survivre ;

- qu’il est également a priori nécessaire de combiner, non seulement les thérapies ciblées, mais aussi les différentes approches thérapeutiques de façon plus rationnelle, pour cibler simultanément plusieurs catégories de cellules qui collaborent dans la tumeur et différents mécanismes biologiques.

L’enjeu des prochaines années : que chaque malade bénéficie de la description la plus complète possible de sa maladie et qu’elle soit traitée de la meilleure façon possible au regard de l’arsenal thérapeutique disponible. Ce, grâce à une médecine de précision moléculaire et prédictive, plus efficace sur la tumeur car basée sur les altérations moléculaires spécifiques possiblement associées à l’efficacité thérapeutique, et encore mieux supportée par les patientes, avec des impacts concrets et réels en termes de bénéfices (survie, qualité de vie, baisse du nombre de récidives).

Plusieurs programmes de recherche préclinique et clinique, basés sur cette « médecine de précision » totalement individualisée, dédiés à des patientes présentant un cancer du sein métastatique ou localement avancé réfractaire aux médicaments classiques, sont en cours à l’IPC : l’Institut se positionne comme un acteur majeur dans le développement de cette thématique émergente qui est celle de la personnalisation, sur les bases moléculaires, des décisions thérapeutiques. Les anomalies génétiques présentes dans la tumeur de ces patientes sont systématiquement analysées. Et pour identifier des traitements plus efficaces le champ d’étude a été élargi de 50 à 400 gènes.

Depuis maintenant deux ans et demi, des Réunions de Concertation Pluridisciplinaire de médecine moléculaire et prédictive (RCP MMP) sont organisées chaque semaine. Depuis leur mise en place, ces RCP MMP ont permis de traiter près de 1 000 dossiers, cancers du sein et autres tumeurs solides confondues.


Eliminer les cellules souches cancéreuses

A l’IPC, l’équipe du Pr Emmanuelle Jauffret développe depuis 2006 une recherche sur les cellules souches du cancer du sein. Voie particulièrement originale et innovante, la recherche sur les cellules souches cancéreuses est porteuse de grands espoirs pour l’avenir. Cellules à partir desquelles s’amorcerait le processus de cancérogenèse (étape « d’initialisation »), les cellules souches cancéreuses seraient en effet à l’origine de la maladie, mais aussi au cœur de la résistance thérapeutique.

Outre la résistance aux traitements, ces cellules souches cancéreuses joueraient également un rôle majeur dans l’hétérogénéité intra-tumorale, le développement de la tumeur, la survenue de rechutes et le développement des métastases.

Car si les traitements anti-cancéreux, ciblés ou non sur des anomalies spécifiques de la tumeur, parviennent le plus souvent à éliminer la grande majorité des cellules tumorales, ils sont de fait encore souvent incapables de tuer dans la tumeur ces cellules « mères immatures » qui risquent à tout moment de donner naissance à une nouvelle tumeur : certaines de leurs caractéristiques, très différentes de celles des cellules tumorales plus différenciées, les rendent insensibles aux traitements utilisés et leur permettent de résister à des conditions physiologiques (et donc de stress) extrêmes.

L’IPC fait partie des équipes-phares, reconnues pour leur travail sur les cellules souches cancéreuses du cancer du sein. Le groupe de recherche spécifiquement dédié à l’étude des cellules souches cancéreuses mammaires est parvenu à isoler ces cellules à l’origine de la maladie et à caractériser leurs spécificités.

Ces cellules souches très résistantes aux traitements représentent moins de 0,1 % des cellules qui composent une tumeur. Trouver des traitements efficaces sur ce petit contingent permettrait, non seulement de soigner totalement le cancer du sein, mais aussi d’anticiper, voire de prévenir, les récidives et d’offrir aux cancers métastatiques des perspectives thérapeutiques.

Pour développer une médecine de précision sur ces cellules souches, des essais de phase précoce, concernant certaines voies métaboliques spécifiques de ces cellules « mères » de la tumeur, sont en cours à l’IPC. Un essai de médecine personnalisée, démarré en 2014, vise particulièrement la sensibilité des cellules souches chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique.

A partir d’un prélèvement effectué sur la métastase de la tumeur, la sensibilité des cellules souches de la tumeur est testée sur un panel de médicaments. Objectifs : tester de façon systématique leur sensibilité aux traitements proposés à la patiente, définir le meilleur traitement ciblé sur cette population de cellules à l’intérieur de la tumeur et traiter la patiente en fonction des résultats obtenus.


Comprendre les mécanismes d’échappement de la tumeur face au système immunitaire et les contrer grâce à l’immunothérapie

Mieux comprendre les stratégies qu’utilisent les cellules tumorales pour échapper aux cellules immunitaires qui les combattent permet de développer de nouveaux médicaments : des traitements d’immunothérapie. Avec l’immunothérapie, on ne cible pas directement la tumeur, mais le système immunitaire, que l’on vient stimuler pour qu’il soit plus efficace dans sa lutte contre la maladie. 

L’immunothérapie constitue incontestablement une solution majeure, appelée à se développer dans les 10 prochaines années, dans le cadre d’une utilisation complémentaire aux autres approches thérapeutiques (chimiothérapie, thérapies ciblées, radiothérapie).

Globalement, de nombreuses molécules, en cours de développement sur des cancers du sein métastatiques ou localement avancés réfractaires aux médicaments classiques, visent à stimuler le système immunitaire : en bloquant les « freins », en favorisant une « accélération », ou en associant les deux techniques.

Face à une agression, comme la présence anormale d’un cancer, les cellules du système immunitaire sont en réalité naturellement « freinées » dans leur action pour empêcher que le système ne s’emballe. Une approche en cours de développement pour les cancers du sein consiste à injecter des anticorps monoclonaux venant inhiber ces freins (molécules CTLA4, PD1, PDL1), de façon à renforcer la réponse immunitaire. Aujourd’hui, des progrès remarquables sont obtenus dans le mélanome et les cancers du poumon grâce à ces anti-PD1 et anti-PDL1. D’ores et déjà, des premiers essais avec des anti-PD1 sur des cancers du sein triple négatifs ont donné des résultats encourageants.

Actuellement, les équipes de l’IPC travaillent sur l’identification des altérations du système immunitaire liées aux cancers du sein. Une première vague de données a déjà été publiée. Par exemple, des travaux ont démontré que la cible PDL1 existe en quantité importante dans les cancers du sein triple négatifs ainsi que dans les cancers du sein inflammatoires. A priori, cette approche devrait donc s’avérer prometteuse. Un essai clinique testant un anti-PD1 devrait débuter bientôt à l’IPC pour les patientes présentant un cancer du sein inflammatoire.

Autre voie de recherche porteuse d’espoirs : le développement de vaccins thérapeutiques. Là encore, il s’agit de redonner au système immunitaire défaillant des armes pour se battre de nouveau contre le cancer. En l’occurrence, en réactivant grâce à un vaccin les cellules du système immunitaire missionnées pour reconnaître des antigènes surexprimés dans les tumeurs.

 


Anticiper l’éventuel risque de rechute : la voie des biopsies liquides

De nouvelles technologies permettent de réaliser des analyses de la maladie tumorale par de simples prises de sang : les biopsies liquides.

On effectue une prise de sang de la même manière que celles réalisées pour contrôler les globules sanguins ou le cholestérol. Le geste est donc non invasif, sans risque, rapide et indolore.

On recherche ensuite dans l’échantillon de sang récolté :

-       des fragments d’ADN, issus de cellules cancéreuses et présents dans le sang circulant : c’est l’ADN tumoral circulant,

-       ou encore des cellules tumorales circulantes, pour les étudier, les mettre en culture et tester un panel de médicaments.

Cette nouvelle approche, majeure, que l’IPC développe depuis peu, permet  d’identifier un grand nombre d’anomalies, même si elles sont très minoritaires et ne sont donc présentes qu’à une très faible fréquence. En donnant aux cliniciens le « reflet » de la tumeur dans le sang circulant, cette technique de biopsie liquide pourrait, dans un avenir proche, s’avérer profitable pour le suivi à distance de la maladie (apparition de nouvelles anomalies, par exemple en cas d’apparition de métastase), mais aussi pour mieux piloter les traitements dits ciblés.

De nombreux projets de recherche sont ainsi en cours pour déterminer l’intérêt exact de cet ADN tumoral circulant dans la prise en charge des cancers du sein. Par exemple :

- la recherche d’anomalies corrélées à la résistance à la chimiothérapie et aux traitements inhibant HER2 dans certains cancers du sein localisés ;

- la possibilité d’adapter l’hormonothérapie en fonction des données issues de l’analyse de l’ADN tumoral circulant pour les cancers du sein métastatiques hormonodépendants, afin de contourner la résistance thérapeutique et d’anticiper sur les éventuelles rechutes associées.

Parallèlement, de nouvelles recherches sur les cellules tumorales circulantes vont également être développées :

- On sait déjà que la présence de nombreuses cellules tumorales circulantes induit un risque élevé de métastases pour les tumeurs localisées, ou de réduction de la survie pour les maladies métastatiques. C’est clairement un facteur pronostique.

- Les cliniciens cherchent maintenant à savoir si l’évaluation de la quantité de cellules tumorales circulantes peut permettre d’adapter les traitements encore plus précisément à la patiente. Des résultats devraient bientôt paraître sur le cancer du sein métastatique et pourraient engendrer de nouveaux développements cliniques.