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Cancers du sein :
ZNF703, gène malin, cerné par une équipe à l’IPC

L’équipe de Daniel Birnbaum, du Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), a mis en évidence le rôle  du gène ZNF703 dans les formes les plus sévères de cancers du sein, le cancer luminal B. Une découverte qui a valu à l’équipe une publication dans le journal EMBO Molecular Medicine et un commentaire dans la prestigieuse revue EMBO, car elle ouvre la voie à de nouveaux traitements qui, en contrôlant ce gène, pourraient limiter le développement des cellules cancéreuses…  

Dans la grande variété des cancers du sein -  luminal A, luminal B, basal, ERBB2 et pseudo-normal - certains sont plus agressifs que d’autres, et  plus résistants aux traitements existants. Ainsi, le cancer du sein de type luminal B est plus nocif que son cousin de type luminal A : les tumeurs luminales B sont associées à un faible taux de survie après un traitement par chimiothérapie. En outre, le risque de rechute après une thérapie hormonale est plus élevé chez les patientes atteintes de ce type de tumeur. C’est pourquoi une meilleure compréhension de la biologie des tumeurs de type luminal B était cruciale pour améliorer le traitement des patientes affectées par le luminal B.

L’activité anormale du gène ZNF703 et le cancer luminal B

Une étude menée par l’équipe de Daniel Birnbaum au Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille à l’Institut Paoli-Calmettes a permis d’identifier un gène, le ZNF703, dont la dérégulation par amplification génique est spécifique des cancers du sein de type luminal B. Ces travaux, ainsi que ceux de deux autres études indépendantes, montrent que ZNF703 est bien un oncogène, c’est-à-dire un gène dont l’activité est exacerbée dans les cellules cancéreuses et qui contribue ainsi à la prolifération anormale des cellules, et au développement d’une tumeur.

Grâce à l’identification de ce gène et de son mode de fonctionnement, de nouvelles perspectives thérapeutiques se dessinent, pour traiter les cancers du sein de type luminal B, et améliorer le pronostic des patientes touchées par ces tumeurs particulièrement agressives. C’est donc une découverte prometteuse, qui a valu que ces travaux publiés dans la revue EMBO Molecular Medicine, fassent l’objet d’un commentaire dans la prestigieuse revue EMBO.

Les chercheurs ont analysé le génome de 100 tumeurs du sein : 41 de type luminal B et 59 de type luminal A sur la plateforme de génomique de l’Institut Paoli-Calmettes. Ils ont recherché des aberrations du nombre de copies des gènes dans les cellules tumorales et révélé que cinq régions géniques sont fréquemment amplifiées dans des tumeurs luminales B par rapport à des tumeurs luminales A ou à des cellules normales.

Une région du chromosome 8

Se concentrant  ensuite sur l’une de ces régions géniques, une région du chromosome 8, ils ont cherché à identifier quel gène pourrait être responsable du développement spécifique de tumeurs de type luminal B. En analysant le taux d’amplification et le niveau d’expression de chacun des gènes de la région sur  des tumeurs primaires directement prélevées chez les patientes, ils ont découvert  que le gène ZNF703 était celui qui présentait le plus fort taux d’amplification. De plus, cette amplification est associée à une expression supérieure au niveau normal du gène ZNF703.

La surexpression de ZNF703 a-t-elle des conséquences cliniques ? Pour répondre à cette question, les chercheurs de l’équipe ont comparé les données des patientes chez qui l’on a extrait les tumeurs avec surexpression de ZNF703 à celles de patientes atteintes de tumeurs sans présence particulièrement notable de ZNF703. Et en effet, le taux de survie à cinq ans après chimiothérapie est moins bon chez ces patientes (68% chez les patientes atteintes de tumeur qui surexpriment ZNF703 contre 78% chez les autres patientes).

Un gène activé par les œstrogènes

Si le niveau d’activité anormal du gène ZNF703 est responsable du développement de tumeurs de type luminal B, l’équipe de Daniel Birnbaum devait alors comprendre comment ce gène fonctionne et comment il contribue au développement des tumeurs. Et ils ont constaté que l’expression du gène ZNF703 est déclenchée par les œstrogènes par l’intermédiaire de récepteurs aux œstrogènes (RE) dans les tumeurs de type luminal B.

Le RE est connu pour être est un régulateur de l’expression d’un certain nombre de gènes qui sont caractéristiques du type luminal B; et ZNF703 a par ailleurs été décrit comme une cible de la régulation par RE. 

Les chercheurs de le l’IPC ont alors vérifié si le produit du gène ZNF703 se trouve bien au contact de l’ADN dans les cellules, et ils ont pu montrer que la protéine ZNF703 est présente dans de petites structures dans le noyau cellulaire et qu’elle est associée à l’ADN.

Trois protéines sont associées à ZNF703 dans le noyau. L’une de ces protéines, la Prohibitine 2, fait partie d’un complexe de protéines de régulation négative de l’expression génique appelé NCOR. La protéine NCOR est elle aussi associée à ZNF703 dans les structures ponctuées du noyau. ZNF703 pourrait donc faire partie du complexe NCOR qui réprime l’expression génique.

D’autres éléments de cette étude montrent que si l’on active artificiellement l’expression de ZNF703 ou, au contraire, si on bloque l’expression normale de ZNF703, on stimule ou on inhibe la prolifération cellulaire.

Bloquer le ZNF703 pour empêcher la prolifération cancéreuse

Les analyses d’expression génique globale ont aussi repéré, parmi les gènes activés par l’expression de ZNF703, un certain nombre de gènes qui stimulent la prolifération des cellules souches du cancer du sein. Les cellules souches sont des cellules qui ont la capacité d’une part de se renouveler ‘indéfiniment’ et d’autre part de donner des cellules spécialisées par différenciation.

Les cellules souches cancéreuses sont supposées être à la base de la production de cellules tumorales. Donc,  il est essentiel  de les éliminer pour éviter qu’elles ne génèrent de nouvelles tumeurs. Si le gène ZNF703 joue un rôle dans la régulation des cellules souches cancéreuses, il serait une cible de choix pour des stratégies thérapeutiques.

Daniel Birnbaum et son équipe ont montré que le ZNF703 conduit à une augmentation du nombre de cellules qui expriment le marqueur CD49f, qui est  caractéristique des cellules souches des cancers du sein.

Or, l’équipe a montré qu’en présence d’œstrogènes, la surexpression de ZNF703 conduit au développement de tumorosphères, c'est-à-dire des clones de cellules caractéristiques des cellules souches cancéreuses. Ces résultats confirment que la surexpression de ZNF703 augmente le nombre de cellules souches des cancers du sein.  Donc ZNF703 pourrait être un régulateur du renouvellement et de la prolifération de ces cellules. En bloquant son fonctionnement, on éviterait la multiplication des cellules cancéreuses et le développement de nouvelles tumeurs.

Une explication sur la résistance aux traitements du luminal B

D’autres résultats de cette étude  montrent  que l’amplification du gène ZNF703 et la surexpression qui en résulte conduit à une reprogrammation génique : les gènes de réponse aux œstrogènes sont réprimés au profit de gènes qui favorisent le cycle de renouvellement cellulaire. L’expression de ZNF703 suffit à déclencher le cycle cellulaire et à initier le processus de renouvellement de lignées de cellules de cancer du sein, avec pour conséquence le développement de cellules agressives de type luminal B.

Le rôle de ZNF703 dans la répression  des gènes de réponse aux œstrogènes pourrait expliquer pourquoi  les cellules cancéreuses de type luminal B sont résistantes aux traitements hormonaux.

Quelles sont les conséquences de ces découvertes pour les patientes ? En termes de pronostic, l’amplification du gène ZNF703 pourra dorénavant servir de marqueur pour des cancers de type luminal B. 

A plus long terme, cette étude devrait stimuler de nouvelles recherches sur le ZNF703 et le complexe de régulation de l’expression génique où ZNF703 semble jouer un rôle actif,  pour mettre au point de nouvelles stratégies thérapeutiques spécifiques pour les tumeurs agressives de type luminal B.