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Cancer du pancréas : mieux comprendre ses mécanismes pour mieux le traiter


Il existe plusieurs types de cancer du pancréas. Beaucoup de zones d’ombres restent à éclaircir sur leur formation et sur leur exceptionnelle résistance aux traitements. Actuellement 4ème cause de mortalité par cancer en France, on estime que ce sera la seconde en 2030. Améliorer la prise en charge, tant diagnostique que thérapeutique, des cancers du pancréas, constitue donc un enjeu majeur pour les équipes de recherche fondamentale ou translationnelle.

Spécialisée dans l’étude des mécanismes intervenant dans la cancérogenèse des tumeurs du pancréas, l’équipe INSERM du Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), dirigée par le Dr. Juan Iovanna, affine sa compréhension du processus, étape par étape. Récemment, l’équipe a démontré, publication à l’appui (1), le rôle particulier de la protéine IER3 dans le développement du cancer du pancréas. Une avancée qui ouvre la voie à de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques, afin de cibler cette protéine et d’interférer avec sa fonction.

Une cascade d’événements

« La transformation tumorale peut se décrire comme une série d'événements qui s’ajoutent les uns aux autres pour former une chaîne conduisant à la naissance d’une tumeur. Par des mutations spontanées, successives et interdépendantes, les cellules acquièrent de nouvelles propriétés qui les rendent de plus en plus résistantes. Un certain nombre de facteurs facilitent et/ou déclenchent ces phénomènes, dont le stress cellulaire », explique le Dr. Juan Iovanna.

 

En l’occurrence, dans une précédente étude réalisée en 2012, Juan Iovanna et son équipe avaient déjà mis en évidence une cascade de phénomènes, initiée à partir d’une réaction de défense normale des cellules pancréatiques impliquant la protéine Nupr1.

« Lorsque, pour se défendre, une cellule active la protéine Nupr1, Nupr1 active à son tour un autre facteur, appelé RelB, qui, lui-même, intervient dans l’activation d’un troisième facteur : IER3. Nous avions déjà décrit le rôle des protéines Nupr1 et RelB dans les premières étapes du processus de cancérogénèse du pancréas. Nous avions aussi établi une corrélation entre la présence des protéines Nupr1 et RelB en grand nombre, et un mauvais pronostique des patients, permettant ainsi l’identification de Nupr1 et de RelB comme biomarqueurs indicatifs d’un mauvais pronostique. Cette fois, nous nous sommes penchés sur le rôle précis, en bout de chaîne, de « l’ouvrier » IER3 dans la formation du cancer du pancréas », indique Juan Iovanna.

 

Face à l’exceptionnelle résistance des cellules des tumeurs du pancréas

Dans leur nouvelle étude, le Dr. Juan Iovanna et ses collègues ont testé l’hypothèse selon laquelle l’activation de la protéine IER3 dans les cellules pancréatiques soumises à un stress serait nécessaire au processus de cancérogenèse pancréatique.

En effet, ls tumeurs du pancréas ne sont que faiblement vascularisées. Les cellules cancéreuses pancréatiques parviennent donc à survivre dans des conditions très hostiles, avec un accès limité aux nutriments et à l’oxygène, par sélection des cellules les plus résistantes au stress cellulaire ainsi occasionné. Ces dernières, devenues hautement résistantes au cours de leur développement, résistent également à la plupart des traitements disponibles.

« Nous savons aujourd’hui qu’en situation de stress et de défense, parmi les phénomènes déclenchés, IER3 est activé. Lorsque IER3 est particulièrement activé, ou suractivé, certains processus normaux sont bloqués au sein de la cellule. Il en découle une modification chimique qui ne correspond plus au bon équilibre cellulaire. La cellule ne réagit plus normalement ; les transformations liées à la cancérogenèse sont favorisées et accélérées », ajoute le Dr. Juan Iovanna.

 

Avec comme support des modèles animaux, l’équipe a montré que l’ablation expérimentale de IER3 prévient totalement la formation de lésions précancéreuses. Par contre, l’inactivation de IER3 n’a pas d’effet sur la croissance de cellules déjà transformées. La protéine IER3 est donc bel et bien indispensable aux stades précoces de la carcinogénèse et, par conséquent, au développement du cancer pancréatique. Il ne reste plus qu’à trouver comment la bloquer pour empêcher son mécanisme d’action.

 

(1) IER3 supports KRASG12D-dependent pancreatic cancer development by sustaining ERK1/2 phosphorylation.

Garcia MN, Grasso D, Lopez-Millan MB, Hamidi T, Loncle C, Tomasini R, Lomberk G, Porteu F, Urrutia R, Iovanna JL.

J Clin Invest. 2014 Sep 24. pii: 76037. doi: 10.1172/JCI76037.

 

TEMOIGNAGE - Dr. Juan Iovanna : « En recherche translationnelle, nous cherchons à caractériser les tumeurs du pancréas pour améliorer la prise en charge »

« Au sein de notre laboratoire, nous travaillons en recherche fondamentale, sur la compréhension des mécanismes de cancérogenèse des cancers du pancréas, mais aussi en recherche translationnelle, sur la recherche d’outils moléculaires. Notre objectif : permettre aux cliniciens, à court terme, d’améliorer le diagnostic et de prescrire le meilleur traitement à chaque patient.

Dans le cadre du Département de Médecine translationnelle sur le cancer du pancréas, donc en partenariat avec l’IPC, nous avons accès aux tissus obtenus après opération chirurgicale, mais seulement 10 % à 15 % des patients atteints d’un cancer du pancréas sont opérables, et surtout aux tissus systématiquement prélevés sous échoendoscopie par Marc Giovannini.

D’une part, nous caractérisons les cellules de ces tumeurs pancréatiques : grâce au séquençage à haut débit, à l’étude systématique des modifications génétiques et épigénétiques et de l’expression des gènes, nous identifions toutes les modifications moléculaires des cancers du pancréas. D’autre part, nous testons in vitro, sur les cellules provenant des tumeurs des patients, leur sensibilité aux cinq chimiothérapies disponibles aujourd’hui pour le traitement du cancer du pancréas : nous identifions ainsi à quel traitement ces cellules sont plus sensibles. Puis, par une analyse bio-informatique, nous essayons d’associer les deux, c’est-à-dire l’effet de tel ou tel traitement avec telle ou telle caractéristique moléculaire.

A terme, en fonction des caractéristiques moléculaires de la tumeur d’un patient mises en évidence après biopsie ou sur l’analyse de la pièce opératoire, nous serons capables de déterminer, parmi les traitements disponibles, le meilleur à administrer. »



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