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L’intégrité du génome en question

Sur le site commun Institut Paoli-Calmettes – Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), cinq équipes cherchent à comprendre les mécanismes qui maintiennent l’intégrité de l’ADN. Leur recherche contribue à identifier et à quantifier les altérations génétiques qui conduisent à la transformation tumorale, et à mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la réparation de l’ADN lésé. 

Le génome est constitué de très longues molécules linéaires d’ADN, qui contiennent des gènes, c’est-à-dire toutes les informations et instructions qui conditionnent le fonctionnement de nos cellules et, par voie de conséquence, l’organisation et le renouvellement des tissus. Lorsqu’une cellule répond à un « signal » de prolifération et qu’elle se divise, cet ensemble d’informations est copié et transmis aux nouvelles cellules filles. 

 

Défaut de la sonnette d’alarme

Tout au long de la vie, le génome subit des agressions quotidiennes liées à notre environnement (soleil, pollution…) mais aussi au fonctionnement même des cellules. On considère que chaque cellule de notre organisme subit en moyenne de 10 000 à 50 000 lésions par jour. 

Les cellules de notre organisme disposent d’un arsenal de systèmes de surveillance, qui détectent les altérations du matériel génétique ou des défauts liés à sa transmission. Ces mécanismes sophistiqués permettent la réparation de l’ADN altéré, avant que celui-ci soit transmis à la cellule fille. Ces gardiens du génome maintiennent ainsi l’intégrité de l’ADN. Si une altération de l’ADN persiste, la mort cellulaire programmée (apoptose) permet l’élimination de la cellule endommagée. Si une lésion d’ADN touche un gardien du génome qui régule ce subtil équilibre, les altérations génétiques s’accumulent et changent les instructions que reçoit la cellule. 

 

En chemin vers le cancer

Les altérations successives vont conférer à la cellule, future cellule tumorale, de nouvelles propriétés qui vont permettre, et son auto-renouvellement (gain de fonction), et sa capacité à échapper à différentes barrières antiprolifératives, dont la mort cellulaire programmée. Les cellules tumorales vont ainsi continuer d’évoluer et acquérir de nouvelles propriétés permettant notamment leur dissémination et la modification de leur environnement immédiat. Au bout du compte, la tumeur devient un système redoutable, au fonctionnement propre. 

 

La létalité synthétique ouvre de nouveaux espoirs

Mieux comprendre les mécanismes de réparation de l’ADN mis en œuvre dans les cellules saines et, surtout, les déficits à l’origine de l’instabilité du génome et donc du développement de cellules cancéreuses, constituent l’un des enjeux majeurs de la recherche en cancérologie aujourd’hui.

Les chercheurs espèrent parvenir, d’une part à corriger les défauts de la régulation fréquemment rencontrés dans les cellules cancéreuses, et d’autre part à limiter la capacité d’échappement des tumeurs à la chimiothérapie, en les empêchant de réparer les dommages causés par le traitement à leur ADN.

Un nouveau concept, la létalité synthétique, est particulièrement porteur d’espoirs thérapeutiques. Il s’agit d’inhiber la fonction d’un gène dont l’inactivation entraine la létalité d’une cellule cancéreuse déjà porteuse d’une mutation. Ce principe repose sur la caractérisation de mutations dont la combinaison entraine la mort de la cellule cancéreuse.