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Cancer du pancréas : identification d’un nouveau candidat médicament


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Marseille, le 15 mai 2019. Des chercheurs du Centre de recherche en cancérologie de Marseille (CRCM) ont identifié, en collaboration avec une équipe du Centre interdisciplinaire de nanosciences de Marseille, une équipe de chimistes chinoise et une équipe de bioinformatique italienne, un composé chimique qui présente, dans plusieurs modèles expérimentaux, une activité antitumorale efficace et spécifique contre le cancer du pancréas. Ce candidat médicament prometteur fera bientôt l'objet d'un essai clinique.

 

Toutes les cellules de l'organisme disposent de systèmes " d'alerte " qu'elles utilisent pour se défendre des attaques ou en situations de souffrance, interprétées comme des stress auxquels elles répondent pour s'adapter et survivre. L'équipe du Dr Juan Iovanna, Directeur de recherche au Centre de recherche en cancérologie de Marseille (CRCM), a étudié et identifié la plupart de ces mécanismes de réponses aux stress, et identifié les gènes impliqués.

 

Parmi ces gènes, NUPR1 présente la particularité d'être systématiquement activé dans les cellules cancéreuses. Pourquoi NUPR1 est-il activé dans les cancers du pancréas, mais pas dans les cellules saines ? Parce que la tumeur se développe de manière désorganisée dans un environnement très défavorable, hostile, avec peu d'apport en oxygène et en nutriments. Dans ce contexte, beaucoup de cellules meurent parce qu'elles ne s'adaptent pas. Les cellules qui réussissent à activer les systèmes d'alerte de manière efficace, elles, survivent, et sont particulièrement résistantes. C'est probablement l'une des raisons pour lesquelles les cancers du pancréas sont si agressifs. L'activation persistante de ces systèmes de défense bouleverse les fonctions des cellules cancéreuses qui deviennent complètement dépendantes de l'activité de ces gènes de réponse au stress : ces gènes constituent donc des cibles thérapeutiques particulièrement prometteuses, mais mal exploitées jusqu'à présent.

 

L'équipe de Juan Iovanna a étudié en particulier le gène de stress NUPR1 et a mis en oeuvre dans un premier temps plusieurs approches génétiques pour l'inactiver dans les cellules cancéreuses. Elle a ainsi pu démontrer que les tumeurs pancréatiques arrêtent de croître dès que ce gène est inactivé. A la suite de ces travaux, d'autres laboratoires dans le monde ont démontré que ce même effet pouvait être obtenu sur des tumeurs du foie, du cerveau, des voies biliaires, et du côlon entre autres, indiquant que ce phénomène ne se limite pas au cancer du pancréas. Ces résultats ont justifié la recherche de médicaments capables d'inhiber l'activité du gène NUPR1 par des composés chimiques.

 

L'équipe de Juan Iovanna a alors commencé ses recherches d'inhibiteurs chimiques de NUPR1, à partir des milliers des médicaments déjà existants sur le marché, utilisés pour le traitement des diverses maladies. Ils ont ainsi pu identifier la Trifluoperazine, un médicament anti-psychotique utilisé jusqu'à récemment comme un bon inhibiteur de l'activité de NUPR1.L'équipe de Juan Iovanna a démontré que ce médicament avait des effets anti-tumoraux, mais qu'aux doses nécessaires, il montrait des effets indésirables sur le système nerveux central, ce qui le rendait inutilisable en l'état.

 

Néanmoins, la structure de la Trifluoperazine leur a servi de base pour synthétiser de nouveaux composés, plus efficaces et présentant moins d'effets secondaires. La modélisation moléculaire du complexe que forme la Trifluoperazine avec NUPR1 leur a permis de prédire que plusieurs dizaines de composés pourraient être plus actifs et moins délétères pour le système nerveux central. Parmi ces nouveaux composés, la molécule ZZW-115 a un effet anti-tumoral de plus de dix fois supérieur à celui de la Trifluoperazine sur le cancer du pancréas, en provoquant la disparition complète des tumeurs dans plusieurs modèles expérimentaux, et surtout sans les effets indésirables. ZZW-115 semble être un excellent candidat médicament pour le traitement du cancer du pancréas.

 

Ces résultats ont fait l'objet d'une publication récente dans le Journal of Clinical Investigations, et l'activité anti-tumorale de ZZW-115 est protégée par un brevet déposé par Inserm Transfert.

 

L'exploitation de ces résultats sera confiée à une nouvelle compagnie de biotechnologie (PanCa Therapeutics), qui s'installera très prochainement dans la région Sud-Provence Alpes-Côte d'Azur, et dont l'objectif spécifique est d'amener ce médicament vers des applications cliniques. Les prochaines phases sont les études de toxicité et de pharmacocinétique, avant de passer aux essais cliniques qui devraient être effectués à l'Institut Paoli-Calmettes.

 

Référence :

Ligand-based design of a potent inhibitor of NUPR1 exerting anticancer activity via necroptosis
Santofimia-Catano P, Xia Y, Lan W, Zhou Z, Huang C, Peng L, Soubeyran P, VelazquezCampoy A, Abian O, Rizzuti B, Neira JL, Iovanna JL.
Journal of Clinical Investigations 2019, doi.org/10.1172/JCI127223 ;

 

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Le Centre de recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM) Créé en 2008, le Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille réunit les quatre grands acteurs de la recherche en PACA : l'Inserm, Aix-Marseille Université, CNRS et IPC.

Avec 350 collaborateurs répartis en 19 équipes, le CRCM met en œuvre des programmes de recherche innovants dans le domaine du cancer, des aspects les plus fondamentaux à la recherche clinique chez l'homme. Les activités scientifiques et médicales prioritaires sont, d'une part, le décryptage des bases moléculaires de l'oncogenèse et de la dissémination tumorale, et d'autre part, la découverte et la mise en œuvre d'innovations thérapeutiques dans le traitement des cancers du sein, du pancréas et des hémopathies malignes.

 

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