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Dossier | Les cancers hématologiques


Les progrès multiples de la recherche et des soins contre les cancers hématologiques ont radicalement changé la donne en quelques décennies, faisant aujourd’hui de la rémission une réalité pour la majorité des maladies qui étaient auparavant foudroyantes, et rendant certaines de ces maladies chroniques. L’IPC fait partie des grands acteurs de la recherche et du soin…

Foudroyante « leucémie », une maladie dont, il y a trente ans, on ne réchappait pas. « Poser le diagnostic d’une leucémie revenait à annoncer une semaine de sursis », raconte le Professeur Didier Blaise, Chef du Département d’onco-hématologie de l’IPC, l’une des plateformes les plus réputées en Europe, et qui a vu changer la donne radicalement en deux décennies : les taux de rémission dépassent maintenant les 65 %.

La leucémie est la plus notoirement connue des cancers hématologiques qui représentent une faible part, 5 % environ, de l’ensemble des cancers. Dans cette catégorie qui englobe les leucémies, les lymphomes, les myélomes, avec dans ces différents groupes des formes aiguës ou chroniques, on répertorie des maladies très différentes les unes des autres qui affectent le sang, les ganglions, la lymphe, ou la moelle osseuse, et qui se soignent très différemment.

Même hétérogénéité dans la famille des lymphomes : lymphomes de bon pronostic, lymphomes agressifs… « Il n’y a pas un lymphome mais une multitude de lymphomes, précise le Docteur Réda Bouadbdallah, onco-hématologue et chef de l’unité d’Hématologie 1 de l’IPC, une trentaine de formes différentes avec un foyer de départ commun : le lymphocyte. ».

Une annonce brutale

Le diagnostic de ces maladies est souvent fortuit, car elles ne provoquent pas de symptômes clairs : infections, rhumes à répétition, bleus, fatigue… des signes très communs qui invitent rarement à consulter. « Il en résulte souvent malheureusement une errance diagnostique de plusieurs semaines parfois qui peut faire perdre des chances aux patients, avant la biopsie, examen-clef pour les lymphomes », explique le Docteur Bouabdallah.

La biopsie va confirmer le lymphome et préciser à quel type il appartient. Pour les leucémies, c’est une prise de sang qui révèlera la maladie. La maladie étant d’évolution aiguë, c’est souvent à l’occasion de complications graves comme des infections ou des hémorragies que se fait le diagnostic. « L’annonce se fait souvent au chevet du patient, voire dans le service de réanimation, dans les heures qui suivent une prise de sang », raconte le Professeur Norbert Vey, chef de l’unité d’Hématologie 2 dédiée aux leucémies aiguës.

Leucémies aiguës et lymphomes agressifs ont en commun d’être des maladies systémiques qui atteignent rapidement les organes, les reins, le coeur, en comparaison de tumeurs qui vont rester localisées pendant un certain temps.

Les malades qui arrivent alors à l’IPC doivent être pris en urgence car leur état de santé se dégrade vite.

Une course contre la montre

Certains lymphomes agressifs réclament comme les leucémies aiguës une prise en charge en urgence dans des unités dédiées, équipées d’un centre de soins intensifs. Mais ce qui est quasiment la règle pour la leucémie est heureusement une exception dans le cadre des lymphomes. Hospitalisé en urgence pour une leucémie dans un service dédié, en secteur protégé, le patient subit immédiatement une ponction de moelle osseuse sous anesthésie locale. Le résultat du prélèvement disponible dans l’heure déterminera la chimiothérapie à choisir : les cancers hématologiques ne présentent qu’exceptionnellement des tumeurs solides, donc la chirurgie ne fait pas partie des traitements possibles.

La chimiothérapie démarrera dans les heures qui suivent, pour une cure intensive de quatre à six semaines. « Tout doit aller très vite, poursuit Norbert Vey. Le traitement de la leucémie aiguë est une course contre la montre. »

Dans cette course, toute une équipe doit se mobiliser autour du patient : réanimateurs, spécialistes des maladies infectieuses, de la transfusion sanguine, car la maladie induit une baisse des défenses immunitaires que la chimiothérapie aggrave encore. Les filières rapides et les Réunions de concertation pluridisciplinaire sont la règle depuis des années dans les services d’onco-hématologie, dans cette configuration particulière qui associe les réanimateurs aux oncologues et anatomopathologistes, autour d’une décision de soins aussi délicate qu’urgente. « Le choix du traitement de chimiothérapie est un équilibre entre le besoin de frapper fort contre la maladie et la capacité du patient à supporter ses effets », précise Norbert Vey.

80 % de rémission

Aujourd’hui, on maîtrise mieux cet équilibre, et, après la cure appelée « traitement d’induction », 80 % des patients sont en rémission complète. « C’est-à-dire que l’on ne trouve aucune trace de la maladie dans le sang et la moelle, explique Norbert Vey, qui précise tout de suite : cela ne signifie pas que la maladie a totalement disparu. Il faut souvent une greffe de moelle osseuse, en consolidation, pour éradiquer la maladie résiduelle, ces résidus présents en trop petit  nombre pour qu’on les décèle. Mais on sait d’expérience que, si on ne fait rien, ils vont se mettre à proliférer, et la maladie va se réinstaller. » On quantifie ces résidus infiniment petits grâce à la biologie moléculaire, en utilisant un gène qui agit comme une sonde, ou un sonar amplifiant les signaux des anomalies cellulaires responsables de la maladie.

« On surveille ainsi l’évolution de la maladie, continue Norbert Vey, et dans le cadre des recherches, on développe des outils qui permettent d’identifier les formes de leucémies où une allogreffe (une greffe par un donneur) va être nécessaire pour consolider le traitement et éviter une récidive. »

Les chimiothérapies en première ligne

La leucémie, le lymphome, ont été les premiers cancers à bien répondre aux thérapies ciblées, ces chimiothérapies qui ont bouleversé les pronostics sombres d’autrefois. Le séquençage de l’ADN et la compréhension des mécanismes des cellules impliquées dans la maladie ont joué un rôle-clef : « lorsque l’on a identifié une cible, une anomalie, on a déjà fait l’essentiel du chemin pour trouver une molécule qui pourra agir dessus et détruire les cellules malades, explique le Docteur Bouabdallah. Les traitements sont beaucoup moins agressifs et toxiques que les chimiothérapies ou radiothérapies standard, et, surtout, de plus en plus efficaces ».

« Chemo free » ou traitements sans chimio…

D’autres pistes ont été défrichées, permettant de proposer des alternatives à la chimiothérapie. Ainsi, dans certaines formes de leucémies, la prescription de dérivés de vitamine A a quasiment doublé les chances de guérison.

« L’acide rétinoïque, un dérivé de la vitamine A, régule la maturation des cellules souches de la moelle osseuse, explique Norbert Vey. Or la leucémie résulte d’un blocage de cette maturation. Dans les années 1990 on s’est aperçu que dans la leucémie aiguë promyélocytaire (un sous-groupe de leucémies aiguës) le récepteur à l’acide rétinoïque est endommagé. L’acide rétinoïque réenclenche le processus de maturation et améliore considérablement les effets de la chimiothérapie. » Le trioxyde d’arsenic est aussi une découverte étonnante. Le poison détruit la protéine cancéreuse anormale qui dérégule les globules blancs et les empêche de se développer puis de mourir normalement, toujours dans la leucémie promyélocytaire. Des études récentes suggèrent même que l’administration combinée d’acide rétinoïque et d’arsenic permettrait de se passer de chimiothérapie dans cette forme de leucémie.

… le rôle des anticorps monoclonaux

D’autres types de traitements médicamenteux sont apparus ces dernières années, qui soit augmentent l’efficacité de la chimiothérapie, soit permettent de l’alléger. « Quand on parle des thérapies ciblées, explique Norbert Vey, on parle de deux stratégies de traitement : d’une part des molécules qui bloquent une enzime qui permet à la cellule cancéreuse de survivre, se multiplier, c’est la catégorie des anti tyrosine kinase ; et d’autre part les anticorps monoclonaux qui ont la faculté d’identifier, repérer, les marqueurs en surface de la cellule maligne sur lesquels ils se fixent. « L’arrivée sur le marché, en 1998, du premier anticorps monoclonal a révolutionné la donne et les pronostics sombres qui autrefois accompagnaient l’annonce d’un lymphome agressif », raconte Réda Bouabdallah. Le Rituximab, un anticorps monoclonal qui cible directement les cellules lymphomateuses, a fait progresser de 20 % les chances de guérison. « L’efficacité de l’anticorps tient à son principe actif, explique Réda Bouabdallah : il cible une molécule de surface, qui est une sorte de plaque d’immatriculation des cellules cancéreuses.

Après s’être fixé sur sa cible, l’anticorps induit la mort de la cellule lymphomateuse. » Le Rituximab a ouvert une voie, bientôt empruntée par d’autres anticorps monoclonaux ainsi que d’autres traitements ciblés. D’abord développés contre les lymphomes, les anticorps monoclonaux dépassent maintenant largement ce cadre, et de nombreux nouveaux anticorps sont à l’étude dans les leucémies aiguës ou le myélome.

Des maladies qui deviennent chroniques

Dans la foulée du Rituximab, un anticorps couplé à un agent cytotoxique, dirigé contre l’antigène CD30, majoritairement exprimé par les cellules dans les lymphomes de Hodgkin et les lymphomes anaplasiques à grandes cellules systémiques (LAGCs). Injecté par perfusion pour qu’il se diffuse dans la circulation sanguine, il reconnaît les cellules porteuses de l’anticorps CD30 et les détruit en épargnant les cellules saines. Mais l’exemple sans doute le plus spectaculaire des progrès accomplis en quelques décennies est celui de la leucémie myéloïde chronique, LMC, qui compte environ 6 000 malades en France, et dont la prise en charge a été complètement bouleversée par les nouvelles molécules, et l’avènement de l’Imatinib (connu sous son nom commercial de Glivec®) qui est un inhibiteur de tyrosine kinase. Autrefois, une LMC évoluait systématiquement en leucémie aiguë. Aujourd’hui, un éventail de 5 molécules est disponible, et les patients ont une espérance de vie normale, avec une maladie chronique.

Repousser des limites…

L’arsenal thérapeutique à disposition des médecins pour traiter les leucémies et les lymphomes s’enrichit et il est plus efficace. La courbe d’espérance de vie en témoigne : les patients ont gagné 15 à 20 ans, et les lymphomes se « chronicisent » de plus en plus. Mais, si la donne a radicalement changé, le Docteur Bouabdallah précise prudemment :

« il y a encore des limites, des échecs et des récidives sur lesquelles nous travaillons. Dans les lymphomes agressifs, certains – environ 30 % - sont réfractaires d’emblée aux traitements ; d’autres cancers rechutent parce que des cellules cancéreuses résiduelles non détectées réenclenchent le processus cancéreux. Enfin il existe des lymphomes indolents que l’on ne sait pas encore guérir mais que l’on parvient mieux à contenir pour éviter une rechute », commente Réda Bouabdallah.

Pour les patients atteints de myélomes les cures utilisant les thérapies modernes, disponibles depuis 10 à 15 ans augmentent sensiblement l’espérance de vie des patients, avec une qualité de vie améliorée due en particulier à la moindre toxicité et à la possibilité d’administrer ces traitements en hôpital de jour ou à domicile, mais avec rarement une guérison complète à la clef. « Il est important de mieux répondre aux atteintes et des douleurs osseuses dont souffrent les patients comme nous le faisons aujourd’hui, commente le Docteur Anne-Marie Stoppa, spécialiste du myélome à l’IPC. Mais si l’on a doublé les chances de rémission, on attend encore un basculement radical en maladie chronique. »

Ces limites dessinent, de fait, les défis de la recherche actuelle.

De l’urgence aux pré-leucémies

L’IPC est l’un des centres français les plus réputés en matière de recherche sur ces cancers hématologiques et contribue à la mise au point de nouveaux traitements à la fois contre les formes aiguës, réfractaires ou récidivantes, et contre les formes chroniques. « Nous disposons d’une structure performante pour une prise en charge en urgence des leucémies aiguës, explique Norbert Vey, mais nous nous intéressons aussi aux états pré-leucémiques. »

Sur ces états pré-leucémiques, la lutte contre les syndromes myéloprolifératifs, et les formes chroniques ou latentes qui prédisposent à la leucémie aiguë, a fait un bond en avant avec la découverte de la mutation d’un gène, le JAK2, et la mise au point d’un inhibiteur de celle-ci, des travaux majeurs de recherche dans lesquels l’IPC a joué un rôle de premier plan. Le groupe "Oncologie Moléculaire" du Centre de recherche en cancérologie de Marseille (CRCM), que dirige le Dr Daniel Birnbaum, étudie les altérations moléculaires des hémopathies myéloïdes, leucémies aiguës, syndromes myélodysplasiques et myéloprolifératifs, et leucémies myélomonocytaires chroniques. Il a identifié les mutations du gène ASXL1, de mauvais pronostic. Fréquentes dans les cas avec dysplasie, ces mutations entraînent souvent une leucémie aiguë. On peut aussi espérer prédire le risque d’évolution en leucémie de ces maladies et traiter en amont plus efficacement.

« Natural killers »

A l’occasion d’un sommet mondial à Chicago, le laboratoire marseillais Innate Pharma a présenté les résultats de travaux particulièrement innovants, menés avec l’IPC, des anticorps couplés qui délivrent une dose tolérée supérieure mais mieux absorbée, basés sur les cellules NK ("Natural killer") qui appartiennent au système immunitaire et sont capables de tuer directement sélectivement les cellules cancéreuses en identifiant les signaux particuliers que ces cellules envoient. L’immunothérapie, dont la greffe de moelle est sans doute l’une des premières applications, est une voie dans laquelle l’IPC investit avec les travaux de l’équipe de Daniel Olive qui étudie tous ces mécanismes de l’immunité, enjeu central dans les cancers hématologiques qui précisément s’y attaquent.

Ces travaux trouvent leur prolongement dans les applications cliniques : l’équipe d’Evaluation Thérapeutique (ETOH) qui mène des essais cliniques en phase précoce, a ainsi conduit deux études de première administration chez l’homme d’anticorps ciblant les cellules NK, et l’équipe de Thérapie Cellulaire (U2T) développe de nouvelles stratégies de manipulation des cellules immunitaires dans le contexte de la greffe de moelle. « L’immunothérapie, précise Norbert Vey, consiste à utiliser un système immunitaire pour détruire les cellules malades. Elle se développe autour de deux grands axes : l’immunothérapie cellulaire, par laquelle on injecte des cellules immunitaires qui ont pu être préalablement modifiées ; et l’immunothérapie par anticorps monoclonaux qui repèrent de façon spécifique les cellules malignes à détruire. »

Stratégies d’avenir

La stratégie de recherche de l’équipe d’oncologie moléculaire est ainsi à même d’identifier des altérations de la cellule cancéreuse à l’échelle moléculaire pour mettre au point des biomarqueurs de la maladie servant par exemple à prédire la réponse au traitement mais aussi pour caractériser des cibles pour de nouveaux médicaments.

S’appuyant sur le laboratoire d’oncologie moléculaire qui étudie les mécanismes cellulaires et les altérations génétiques conduisant à la transformation maligne, le but est de comprendre les cancers, mieux les classifier, identifier les gènes mutés responsables des tumeurs, établir des listes de marqueurs capables de guider le pronostic de la maladie, et caractériser les cellules et les processus cellulaires mis en cause dans l’oncogenèse. Ainsi, le programme CEGAL qui s’adresse aux patients atteints de leucémie aiguë myéloïde.

Ce programme de recherche en « médecine moléculaire et prédictive », basé sur la génomique à haut débit (ou le séquençage systématique) dit « translationnel » car l’idée est d’ores et déjà d’inclure 80 patients sur 18 mois afin d’identifier, en fonction du profil moléculaire de chaque leucémie, des médicaments ciblés susceptibles d’être efficaces qui se déploie aujourd’hui à l’IPC est porteur de grands espoirs pour la lutte contre les leucémies comme pour d’autres hémopathies. 



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