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Jean-Luc Raoul, MD, PU-PH


Responsable de l’équipe de médecine translationelle hépato-gastro-entérologie, Jean-Luc Raoul est oncologue médical spécialisé en hépato-gastro-entérologie.


Questions au Pr Jean-Luc Raoul

Quel est le principal objectif de cette équipe de recherche translationnelle ?

En tant que cliniciens, notre premier objectif est d’offrir à nos patients les meilleurs traitements et de faire en sorte qu’ils s’inscrivent dans une vraie stratégie thérapeutique. Cela nous impose d’utiliser le plus intelligemment possible les traitements existants, c’est-à-dire de trouver les bonnes combinaisons thérapeutiques. Ensuite, bien sûr, nous devons contribuer au développement de nouveaux traitements plus efficaces, plus sûrs et mieux adaptés au profil de chaque patient.

Comme dans les autres équipes de recherche translationnelle de l’IPC, nos médecins travaillent avec les chercheurs du CRCM. Nous alimentons leurs recherches avec nos observations, nos échantillons biologiques et les données de nos essais. Ils nous éclairent sur la biologie de la maladie et contribuent à l’interprétation des résultats de nos études. Ensemble, nous évaluons les nouvelles opportunités thérapeutiques issues de leurs laboratoires ou de ceux de l’industrie biopharmaceutique.

Dans les cancers digestifs, quel est l’impact de la nouvelle médecine de précision ?

À ce jour, l’exemple le plus connu est celui du gène RAS dans les cancers colorectaux. Aujourd’hui, lorsque ce gène responsable de la prolifération et de la croissance de leurs cellules tumorales n’est pas muté, les patients dont le cancer a déjà métastasé peuvent recevoir un traitement à base de Cetuximab/Erbitux® ou de Panitumumab/Vectibix® (des anticorps monoclonaux qui, en bloquant le récepteur EGF des cellules tumorales, les empêchent de recevoir le signal qui favorise leur division et leur prolifération).

D’autres indications bénéficient également de ces avancées. Ainsi, en inhibant l'action d’une enzyme directement impliquée dans la maladie (la tyrosine-kinase c-Kit), l’Imatinib/Glivec® a révolutionné le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales. L’anticorps monoclonal Trastuzumab/Herceptin® a aussi amélioré le pronostic des patients atteints d’un cancer de l’estomac et de l’œsophage HER2+ (les cellules cancéreuses de près de 15 % des patients possèdent un grand nombre de récepteurs HER2 à leur surface qui, là encore, contribuent à leur croissance et leur multiplication).

Mais les cancers digestifs sont des maladies très complexes et  multifactorielles. Ces tumeurs présentent de multiples altérations génétiques qui conduisent à la suractivation ou à l’inactivation de nombreux gènes. Résultat : dans le cancer du côlon, par exemple, si nous connaissons aujourd’hui la molécule cible du Bevacizumab/Avastin®, nous ne savons toujours pas déterminer par avance chez quel patient le médicament marchera. Même l’extraordinaire saga « EGF récepteur - anticorps monoclonaux anti-EGF récepteur (Cetuximab, Panitumumab) » a des limites.  Etonnamment, le traitement par Cetuximab ou Panitumumab ne fonctionne pas sur les patients (près de 40 %) dont les cellules cancéreuses présentent une mutation du gène RAS, alors que la fonction de ce gène semble pourtant assez éloignée du mécanisme d’action du médicament. 

Par ailleurs, nous sommes confrontés à des problèmes de tolérance. Ainsi, les traitements associant le Cetuximab et le Bevacizumab (ce médicament antiangiogénique bloque la fabrication des vaisseaux qui irriguent la tumeur) ne sont pas bien tolérés par les patients, alors que ces deux médicaments ciblent chacun une voie de signalisation différente. Tous ces résultats nous rendent humbles face à la maladie, mais ils ouvrent aussi de nouveaux champs de recherche.

Quels sont ces nouveaux champs de recherche ?

Les chercheurs du CRCM tentent d’appréhender cette mécanique génétique complexe et de mettre à jour les marqueurs théranostiques, c’est-à-dire à double visée diagnostique et thérapeutique, qui nous font cruellement défaut. Ils explorent aussi la relation entre la tumeur et son environnement : l’équipe du Dr. Juan Iovanna tente ainsi de comprendre comment les cellules cancéreuses pancréatiques parviennent à survivre dans la milieu hostile qui les entoure. Ce travail pourrait déboucher sur de nouvelles cibles thérapeutiques à même d’abaisser la réponse au stress des tumeurs du pancréas.

Cette même équipe développe un autre projet innovant, portant sur la recherche de biomarqueurs pronostiques et prédictifs de la réponse thérapeutique des tumeurs pancréatiques. Ce projet, intitulé PACAomics, implique l’analyse de tissus tumoraux pancréatiques prélevés lors des chirurgies ou lors des biopsies diagnostiques de nos patients.

L’objectif consiste, d’une part, à caractériser ces échantillons sur le plan moléculaire (gènes, protéines, etc.), afin d’analyser la complexité de la maladie pancréatique dans toutes ses dimensions et, d’autre part, à évaluer la sensibilité des tumeurs à différents agents thérapeutiques (chimiothérapies ou thérapies ciblées). Nous espérons parvenir ainsi à mieux comprendre le cancer pancréatique, puis à corréler cette connaissance moléculaire à la réponse aux traitements évaluée ex vivo.

D’autres pistes sont actuellement développées, avec la recherche dans le sang circulant de cellules tumorales ou d’ADN tumoral. Des études vont prochainement débuter visant à connaitre la valeur de ces nouveaux marqueurs pour apprécier l’agressivité des tumeurs et leur réponse aux traitements. Ces prélèvements sanguins, très complexes, pourraient nous permettre de mieux suivre l’éventuelle apparition de nouvelles anomalies au niveau des tumeurs et ainsi de mieux piloter les traitements dits ciblés.

L’équipe de médecine translationnelle dédiée aux cancers digestifs

Docteurs et chercheurs de l'équipe

  • Erwan BORIES (Docteur)
  • Fabrice CAILLOL (Docteur)
  • Cécile DE CHAISEMARTIN (Docteur)
  • Jean-Robert DELPERO (Professeur)
  • Slimane DERMECHE (Docteur)
  • Nelson DUSETTI
  • Jacques EWALD (Docteur)
  • Catherine FAUCHER-BARBEY (Docteur)
  • Marine GILABERT (Docteur)
  • Marc GIOVANNINI (Docteur)
  • Anthony GONÇALVES (Professeur)
  • Jérôme GUIRAMAND (Docteur)
  • Juan IOVANNA
  • Bernard LELONG (Docteur)
  • Emilie MAMESSIER
  • Hélène MEILLAT (Docteur)
  • Laurence MOUREAU-ZABOTTO (Docteur)
  • Sandrine OZIEL-TAIEB (Docteur)
  • Christian PESENTI (Docteur)
  • Flora POIZAT (Docteur)
  • Genevieve RANCHIN/MONGES
  • Jean-Philippe RATONE (Docteur)
  • Pauline RIES (Docteur)
  • Jean frederic SAUNIERE
  • Olivier TURRINI (Docteur)

Cancer du pancréas : identifier de nouvelles thérapeutiques moléculaires ciblées

A partir des prélèvements tumoraux effectués chez les patients atteints d’un cancer du pancréas, l’équipe du projet PACAomics développe des approches d’examens moléculaires (génomique, protéomique) ainsi que des modèles précliniques innovants, afin de trouver de nouvelles molécules à activité anti-tumorale.

> En savoir plus sur ce projet : le témoignage du Dr. Marine Gilabert