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De fabuleux progrès dans la prise en charge des lymphomes

Avec le Dr Reda Bouabdallah, spécialiste du lymphome à l’IPC.

 

« Dans la prise en charge des lymphomes, l’arrivée sur le marché, en 1998, du premier anticorps monoclonal utilisé dans le cadre d’un traitement d’immunothérapie a révolutionné la donne. Les anticorps monoclonaux sont des molécules capables de repérer les cellules tumorales via les protéines spécifiques présentes à leur surface (antigènes), puis de bloquer leur croissance en venant s’y fixer.

Associé aux chimiothérapies, le rituximab (Mabthéra®), anticorps monoclonal qui cible directement les cellules lymphomateuses, a fait progresser de 15 % à 20 % les chances de guérison. Son efficacité tient à son principe actif : il cible l’antigène de différenciation, qui est une sorte de plaque d’immatriculation des cellules cancéreuses. Après fixation sur sa cible, l’anticorps induit la mort de la cellule lymphomateuse.



 

La voie ouverte des anticorps monoclonaux

Le rituximab (Mabthéra®), a ouvert une voie, celle de l’immunothérapie, bientôt empruntée par d’autres anticorps monoclonaux ainsi que d’autres traitements ciblés,  qui permettent enfin d’attaquer  les cellules cancéreuses de différentes façons : en agissant sur les marqueurs en surface de la cellule, en atteignant son noyau et en bloquant la multiplication cellulaire, ou en rendant  l’environnement de la cellule cancéreuse défavorable à sa multiplication.



Depuis, une quinzaine d’anticorps monoclonaux ont vu le jour, et ont permis de progresser encore contre les lymphomes : on dispose d’anticorps « nus » qui se fixent sur la cible, ou d’anticorps « couplés », soit à des drogues de chimiothérapie soit à des isotopes radioactifs, qui vont augmenter l’efficacité du médicament.



Incontestablement, le couplage anticorps monoclonal et chimiothérapie fait ses preuves et de nouveaux produits et associations, comme le brentuximab vedotin (Adcetris®), mis sur le marché en 2013, viennent sans cesse enrichir l’arsenal thérapeutique pour les lymphomes. Cet anticorps monoclonal dit conjugué va se fixer sur sa cellule cible, pénétrer secondairement dans la cellule malade et enfin libérer la chimiothérapie. L’Adcétris® a permis d’obtenir des réponses significatives chez des patients atteints de lymphome hodgkinien ou de lymphome anaplasique, réfractaires aux traitements conventionnels, et laisse entrevoir secondairement des alternatives thérapeutiques potentiellement curatives (possibilité de contrôler la maladie et de consolider la réponse avec une autogreffe ou une allogreffe). C’est une révolution dans la prise en charge.

 

Essais cliniques et recherche concluants sur les inhibiteurs des principaux mécanismes cellulaires et les check-points immunologiques

On a peu à peu découvert différentes stratégies d’attaque des cellules, comparables à des stratégies guerrières : certaines molécules pénètrent dans la cellule et libèrent leur charge toxique à l’intérieur, quand d’autres assiègent la cellule, et agissent sur ce qui l’aide à se nourrir et à se développer dans l’organisme. Par exemple, les médicaments anti-angiogenèses inhibent la vascularisation de la cellule cancéreuse et empêchent de nouveaux vaisseaux de se constituer. Deux molécules de ce type ont donné des résultats remarquables, en permettant de contrôler des patients réfractaires aux traitements standards. Utilisées aux Etats-Unis, elles ne sont toujours pas autorisées en Europe.

Plusieurs essais concluants dans les lymphomes – dont plusieurs à l’IPC -  ont également été menés ou sont en cours sur des inhibiteurs des principaux mécanismes de multiplication cellulaire, qui contrent la prolifération cancéreuse et démontrent, que même lorsqu’ils sont utilisés en situation de maladie en rechute et/ou réfractaire, ils induisent une réponse chez environ 30 % des patients traités.

Deux molécules ont obtenu une autorisation de mise sur le marché en 2014 : ibrutinib (Imbruvica®) et idelalisib (Zydelig®).

D’autres recherches visent à utiliser une autre approche de l’immunothérapie. En effet, face à une agression, comme la présence anormale d’un cancer, les cellules du système immunitaire sont en réalité naturellement « freinées » dans leur action, en partie verrouillées et endormies, pour empêcher que le système ne s’emballe et ne s’attaque aux cellules normales de l’organisme. Ces freins sont assurés par des « check-points », points de contrôle immunologiques. L’idée consiste à identifier ces verrous et à les débloquer pour réveiller l’immunité. Ce déblocage, avec des molécules appelées anti-PD1/PDL1, a récemment permis des avancées remarquables, notamment dans des cas de lymphomes hodgkiniens en rechute et/ou réfractaires. Malgré le peu de recul, on observe clairement des effets thérapeutiques marqués et durables.

Enfin, pour la première fois, un essai clinique multicentrique international de phase 3 (Etude Relevance), mené chez des patients porteurs de lymphome folliculaire et vierges de tout traitement, est basé uniquement sur les thérapies ciblées, sans aucune chimiothérapie.



 

Les pistes de l’immunothérapie cellulaire

Autre champ de l’éventail thérapeutique en hématologie, le recours à l’allogreffe et la thérapie cellulaire, dont le principe repose sur l’immunité anti-tumorale. En clair, la faculté qu’a l’organisme de contenir et réfréner l’altération cancéreuse. Après avoir détruit les cellules cancéreuses par une chimiothérapie, l’injection du greffon – des cellules hématopoïétiques prélevées chez un donneur - va conférer une immunité nouvelle au malade et reconstituer sa capacité à combattre la maladie.

Une autre approche, combinant la thérapie cellulaire et la thérapie génique, donne depuis peu des résultats prometteurs dans les lymphomes non hodgkiniens. Pour contrecarrer le fait que les cellules cancéreuses parviennent à empêcher les cellules du système immunitaire de les reconnaître et prospèrent ainsi « camouflées et incognito », on prélève des cellules immunes chez le patient, en l’occurrence des lymphocytes T. Une fois prélevés, les lymphocytes T, cellules du système immunitaire, sont « boostés » en laboratoire : d’une part, on les pousse à se multiplier (l’escadron prélevé se transforme en armée) ; d’autre part, on les arme pour se battre, en modifiant leur génome. Ces lymphocytes T modifiés sont alors appelés Car T Cells (Chimeric Antigen Receptor). Ils sont ensuite réinjectés au patient pour reprendre leur fonction initiale, mais avec des « supers pouvoirs ».

Pour l’heure, environ 60 essais thérapeutiques, dont 6 en Europe, sont ouverts dans le monde pour des patients souffrant de leucémies aiguës lymphoblastiques ou de lymphomes non hodgkiniens. Ce traitement devrait pouvoir être accessible en France prochainement.

 

Une maladie qui se chronicise

S’ils comportent, comme tout médicament, des effets secondaires ou des risques, ces traitements sont à la fois beaucoup moins agressifs et toxiques que les chimiothérapies ou radiothérapies standard, et, surtout, de plus en plus efficaces. La courbe représentant l’évolution des taux de guérison témoigne de l’importance des progrès  accomplis. Les patients ont gagné 15 à 20 ans d’espérance de vie et les lymphomes se « chronicisent » de plus en plus. 



D’où l’ambition des médecins et chercheurs pour l’avenir, qui consiste à réaliser des progrès, maintenant, dans la thérapie préventive : mieux cerner les raisons pour lesquelles, chez certaines personnes, une translocation chromosomique va générer un lymphome, tandis que cette même translocation est sans conséquence pour une partie de la population.



Comprendre également pourquoi certains agents infectieux, viraux ou bactériens, très communément répandus comme l’Helicobacter pilori, peuvent être responsables de lymphomes chez certaines personnes et pas chez d’autres. Mieux comprendre la genèse de la maladie -la lymphomagénèse-  et les anomalies moléculaires, en fait, et les raisons qui nous rendent si inégaux, face à la maladie… »